Anti VEGF препараты

Заболеваемость сахарным диабетом растет во всем мире. В настоящее время уже боле 130 млн. человек страдает от этого заболевания, а к 2025 году этот показатель достигнет 350 млн. В России количество пациентов с сахарным диабетом составляет около 2,5 млн. человек. При этом реальное количество людей с этим заболеванием намного выше.

В современную практическую медицину внедряются новые методики консервативного лечения такого грозного заболевания, как диабетическая ретинопатия. При этом результаты лечения очень хорошие. Для этого применяют средства, которые блокируют действие эндотелиального фактора роста. В результате угнетается механизм неоваскуляризации. Для того, чтобы понять механизм действия препаратов, нужно знать все звенья патогенеза ретинопатии при диабете.

Патогенез диабетической ретинопатии

Важную роль в развитии диабетической ретинопатии играет хроническая гипергликемия. В результате этого запускается большое количество биохимических, молекулярно-генетических, патофизиологических механизмов. Все это воздействует на сосуды сетчатки и приводит к повреждению эндотелия. При этом сосудистое русло сетчатки запустевает, стенка становится более проницаемой, что вызывает гиперфильтрацию плазмы, кровоизлияния, а также гипоксию сетчатки.

В ответ на недостаток кислорода клетки сетчатки активно продуцируют специфический белок, который повышает транскрипцию гена VEGF. Это вещество влияет на эпителий, стимулирует пролиферацию и регенерацию сосудов.

Эндотелиальный сосудистый фактор роста

Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) был выделен еще в 1983 году при изучении опухолевого роста. При интравитреальном введении блокатора одной из изоформ VEGF (165) можно получить значительное замедление роста вновь образованных сосудов. При этом влияние на физиологическую васкуляризацию остается незначительным.

VEGF также участвует в процессах эмбриогенеза и раннего постнатального ангиогенеза. В стенке сосуда взрослого пациента он может воздействовать на нескольких уровнях. При этом увеличивается проницаемость сосудов, расширяется просвет артерий, улучшает устойчивость эндотелиальных клеток. В почках этот белок контролирует работу гломерулярного аппарата. Также он участвует с ремоделировании миокарда, регенерации мышечных волокон. Среди полезных влияний VEGF нужно перечислить: индукция коллатерального кровообращения, улучшение трофики тканей в области повреждения.

При сахарном диабете клетки ретинального пигментного эпителия синтезируют VEGF, в результате чего происходит активный рост вновь образованных сосудов, а также нарастание отека сетчатки. При первом типе сахарного диабета сначала чаще появляется неоваскуляризация, а при втором типе диабета – отек сетчатки и потеря центрального зрения.

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF сейчас активно применяются при лечении пациентов с опухолевыми метастазами. Препараты эти представляют собой моноклональные антитела, которые атакуют VEGF. При опухолевом процессе происходит подавление неоангиогенеза, что предотвращает дальнейший рост опухоли.

В последние годы были получены данные об участии VEGF в развитии диабетической ретинопатии, в связи с чем предложено использовать эти препараты и в офтальмологии. Существует несколько лекарств, которые блокируют действие VEGF. К ним относят пегаптиниб, бевацизумаб, ранибизумаб.

Пегантиниб выпускается под торговым названием Макуген. Он селективно связывается с VEGF 165. При интравитреальном введении препарата, он подавляет ретинальную патологическую неоваскуляризацию, гипрфильтрацию и лейкостаз. В 2004 году он был одобрен комитетом США для лечения отечной возрастной макулярной дегенерации.

Ранибизумаб выпускают в виде препарата Люцентис. Он специально разработан для лечения возрастной макулярной дегенерации. В отличие от пегаптаниба, он воздействует на все изоформы VEGF. В эксперименте было подтверждено, что препарат предотвращает рост патологических сосудов и уменьшает проницаемость стенки уже имеющихся. Комитет США разрешил применять его при лечении отечной формы возрастной макулодистрофии в 2006 году.

Бевацизумаб влияет на все изоформы VEGF. Препарат используют для лечения пациентов офтальмологического профиля, но официального одобрения он пока не получил.

Результаты клинических исследований

Системное внутривенное введение

Такой путь введения бевацизумаба был изучен только в одной работе, в которой приняло участие 18 пациентов с возрастной макулодистрофией. Было установлено улучшение зрения в двухнедельный срок, а также значительное уменьшение толщины сетчатки. В работе не было уделено внимание изучению побочных эффектов лечения.

Интравитреальное введение

Этот путь введения изучен в нескольких крупных исследованиях. Пациентам с ВМД вводили пегаптаниб и ранибизумаб. Эффективность первого препарата была несколько ниже, но количество побочных эффектов (включая инсульт и кровотечение) также было небольшим.

В настоящее время Бевацизкмаб используют в качестве предоперационной подготовки перед витрэктомии при пролиферативной диабетической ретинопатии.

Нежелательные эффекты при лечении анти-VEGF

При введении пациентам ингибиторов VEGF могут возникнуть системные и местные нежелательные явления.

Системные побочные эффекты

Препараты вводят через склеру в вещество стекловидного тела, при этом част вещества попадает в системный кровоток. При этом могут возникать гипертензия, протеинурия, бесплодие, кровотечение из желудка, проблемы с заживлением ран, регенерацией мышц, развитием коллатерального кровообращения. Особенно опасны эти реакции у пациентов с сахарным диабетом.

Офтальмологические проявления

Местные реакции связаны с интавитреальной инъекцией и включают повреждение хрусталика, эндофтальмит, отслойку сетчатки. Риск этих эффектов увеличивается у пациентов с сахарным диабетом, так как им инъекции проводят повторно в течение длительного времени.

Помимо реакций на интравитреальную инъекцию, могут быть и другие побочные эффекты, например, уменьшение количества ретинальных ганглиозных клеток. В связи с этим активно ведется разработка препаратов, которые блокируют только патологические эффекты VEGF, сохраняя при этом его нейропротективное действие.

Заключение

Интравитреальное введение анти- VEGF применяют для доставки препарата непосредственно к цели (сетчатке). Исопльзуют эти лекарства для лечения пациентов с пролифератиной диабетической ретинопатией, возрастной макулодистрофией, диабетическим отеком макулы. Предварительные результаты этой методики очень обнадеживающие. При этом интравитреальная инъекция является инвазивной процедурой, которая может привести к развитию кровоизлияния, эндофтальмита, отслойки сетчатки. 

В качестве препаратов для угнетения VEGF используют Пегаптаниб, Бевацизумаб, Ранибизумаб. Пока что этот тип лечения используют в качестве дополнения к основной терапии. При этом улучшается отдаленный прогноз, снижается количество проводимых лазерных коагуляций сетчатки. Также таким способом можно провести предоперационную подготовку, что снизит риск послеоперационных осложнений при витрэктомии и антиглаукоматозных вмешательствах.